Im Gegensatz zum Vorgänger hat Assassin's Creed II eine Vielzahl an Waffen. Der Spieler kann sich außerdem selbst aussuchen, welche Waffen er ausrüstet. Man erhält manche Waffen zwar noch bei verschiedenen Missionen, aber der Großteil der Waffen muss bei einem Schmied gekauft werden. In Assassin's Creed II gibt es insgesamt 10 Waffen zur Auswahl.
Die versteckte Klinge hat sich gegenüber dem Vorgänger massiv geändert. Man kann mit ihr nun auch in den offenen Kampf gehen und Gegner angreifen. Außerdem gibt es eine Vielzahl von Upgrades für die versteckte Klinge z.B. die versteckte Pistole oder die Giftklinge. Die Upgrades werden von Leonardo da Vinci durchgeführt.
Schwerter[]
In Assassin's Creed 2 gibt es eine Vielzahl von Schwertern, die alle andere Werte haben. Die Werte werden angegeben mit Schaden (wieviel Schaden man dem Gegner mit einem Angriff zufügt), Tempo (wie schnell die Waffe geschwungen werden kann) und Schutz (wie gut man andere Angriffe parieren kann).
Auch die Fäuste wurden etwas überarbeitet. Man kann nun mit den Fäusten Kontern, Entwaffnen und Sand werfen. Außerdem ist es möglich, sich einen Handschuh zu kaufen, der die Fäuste etwas verstärkt. Zudem ist dieser Handschuh wichtig, um später den Klettersprung zu lernen.
Die Wurfmesser wurden etwas schwächer gemacht, als im Vorgänger. Manche Gegner sterben erst nach mehreren Wurfmessern. Man kann auch einen Special-Move in Monteriggioni im Übungsplatz erlernen. Danach kann man innerhalb eines Kampfes bis zu drei Wufmesser auf den Gegner werfen. Ein Wurfmesser kostet 75 Florin.
Rauchbomben []
Rauchbomben wurden neu eingeführt. Man kann sie benutzen, um umstehende Gegner für kurze Zeit kampfunfähig zu machen, da ihnen der Rauch die Sicht nimmt. Man kann sie, während sie durch die Bombe gelähmt sind, leicht töten oder fliehen. Eine Rauchbombe kostet 130 Florin.
Medizin[]
Die Medizin wurde neu eingeführt. Wenn man sie nimmt, wird die Gesundheit zur Hälfte oder ganz wiederhergestellt. Dies hängt davon ab, wie viel Gesundheit man hat/haben kann. Eine Medizin kostet 75 Florin.
Weitere Waffen[]
Schwere Waffen[]
Man kann Gegner entwaffnen und ihre Waffen dann im Kampf verwenden. Dazu zählen Zweihandschwerter und Streitäxte. Man kann diese Waffen aber nicht mit sich führen. Wenn man auf dem Übungsplatz in Monteriggioni zusätzliches Kampftraining absolviert, kann man die Effizienz dieser Waffen verbessern, da man zusätzliche Kampftechniken erlernt.
Speere und Hellebarden[]
Auch solche Waffen kann man von anderen Gegnern entwenden. Sie können ebenfalls nicht mitgeführt werden. Man kann auch für sie ein Spezialtraining in Monteriggioni absolvieren.
Bögen[]
Wachen auf Dächern tragen einen Bogen mit sich, mit dem sie kämpfen werden. Man kann nicht mit den Bögen interagieren.
Werkzeug[]
Man kann auch Werkzeuge von Zivilisten aufheben und damit kämpfen. Dazu zählen u.a. Besen, Hacken und Rechen. Man kann diese aber nicht mit sich führen. Wenn man mit diesen Waffen kämpft, verhält sich Ezio, als ob er einen Streitkolben führt.